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Natur (2023)Diesen Artikel zitieren

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Spannungsgesteuerte Ionenkanäle (VGICs) bestehen aus mehreren Struktureinheiten, deren Zusammenbau für die Funktion erforderlich ist1,2. Es gibt kaum strukturelle Erkenntnisse darüber, wie sich VGIC-Untereinheiten zusammensetzen und ob Chaperon-Proteine erforderlich sind. Hochspannungsaktivierte Calciumkanäle (CaVs)3,4 sind paradigmatische VGICs mit mehreren Untereinheiten, deren Funktion und Transport stark durch Wechselwirkungen zwischen porenbildendem CaV1 oder CaV2 CaVα13 und Hilfs-CaVβ5 und CaVα2δ-Untereinheiten beeinflusst werden6,7. Hier präsentieren wir Kryo-EM-Strukturen von menschlichem Gehirn und Herz-CaV1.2, das mit CaVβ3 an ein Chaperon, den Membranproteinkomplex des endoplasmatischen Retikulums (EMC)8,9, gebunden ist, und des zusammengesetzten CaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1-Kanals . Diese bieten einen Überblick über einen EMC:Client-Komplex und definieren EMC-Standorte, die TM- und Cyto-Docks, deren Interaktion mit dem Client-Kanal eine teilweise Extraktion einer Porenuntereinheit bewirkt und die CaVα2δ-Interaktionsstelle aufspreizt. Die Strukturen identifizieren die CaVα2δ-Bindungsstelle für Gabapentinoid-Anti-Schmerz- und Anti-Angst-Medikamente6, zeigen, dass sich EMC- und CaVα2δ-Kanalwechselwirkungen gegenseitig ausschließen, und weisen darauf hin, dass die Übergabe von EMC an CaVα2δ einen zweiwertigen ionenabhängigen Schritt und die Reihenfolge der CaV1.2-Elemente beinhaltet. Eine Störung des EMC:CaV-Komplexes beeinträchtigt die CaV-Funktion, was darauf hindeutet, dass EMC als Kanal-Holdase fungiert, die den Kanalaufbau erleichtert. Zusammen enthüllen die Strukturen ein CaV-Assemblierungszwischenprodukt und EMC-Client-Bindungsstellen mit möglicherweise weitreichenden Auswirkungen auf die Biogenese von VGICs und anderen Membranproteinen.

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Fayal Abderemane Ali

Aktuelle Adresse: Abteilung für Physiologie, David Geffen School of Medicine an der UCLA, Los Angeles, Kalifornien, USA

Kardiovaskuläres Forschungsinstitut, University of California, San Francisco, Kalifornien, USA

Zhou Chen, Abhisek Mondal, Fayal Abderemane Ali, Seil Jang, Sangeeta Niranjan, Balyn W. Zaro und Daniel L. Minor Jr.

Abteilung für Pharmazeutische Chemie, University of California, San Francisco, Kalifornien, USA

José L. Montaño und Balyn W. Zaro

Abteilungen für Biochemie und Biophysik sowie Zell- und Molekularpharmakologie, University of California, San Francisco, Kalifornien, USA

Daniel L. Minor Jr.

California Institute for Quantitative Biomedical Research, University of California, San Francisco, Kalifornien, USA

Daniel L. Minor Jr.

Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, University of California, San Francisco, Kalifornien, USA

Daniel L. Minor Jr.

Abteilung für Molekulare Biophysik und integrierte Bio-Bildgebung, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Kalifornien, USA

Daniel L. Minor Jr.

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Korrespondenz mit Daniel L. Minor Jr..

Diese Datei enthält ergänzende Abbildungen 1–9, vollständige Legenden für ergänzende Videos 1–12, ergänzende Tabelle 2 und ergänzende Referenzen.

Durch Massenspektrometrie identifizierte Proteine. Daten für: a, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3, CaV1.2(ΔC) allein und CaVβ3 allein, b, CaV1.2/CaVβ3 und c, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3(11A). Die Filter wurden wie in den experimentellen Methoden beschrieben angewendet. (Siehe separate Excel-Tabellen).

Übersicht über den EMC:CaV1.2/CaVβ3-Komplex – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Lumenale Ansicht der Konformationsänderungen von CaV1.2 bei der EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Seitenansicht der Konformationsänderungen von CaV1.2 bei der EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

CaV1.2 VSD I-Konformationsänderungen bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Konformationsänderungen von CaV1.2 VSD II bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

CaV1.2 VSD IV-Konformationsänderungen bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Konformationsänderungen von CaV1.2 PD III bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Konformationsänderungen von CaV1.2 PD II bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Konformationsänderungen von CaV1.2 PD IV bei EMC-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Bewegung der EMC-Lumendomäne durch Client-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Bewegung der EMC-Transmembrandomäne durch Client-Bindung – Einzelheiten finden Sie im Dokument „Ergänzende Informationen“.

Nachdrucke und Genehmigungen

Chen, Z., Mondal, A., Ali, FA et al. Die EMC-Chaperon-CaV-Struktur zeigt ein Zwischenprodukt der Ionenkanalanordnung. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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Eingegangen: 03. Oktober 2022

Angenommen: 05. Mai 2023

Veröffentlicht: 17. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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