Desinfektionsmittelrückstände

30.05.2023 – Reinraumrückstände können durch den Prozess, Rohstoffe, sicherlich durch Menschen entstehen, aber einen wesentlichen Beitrag zu den Rückständen in einem Reinraum leisten die Desinfektionsmittel selbst.

Viele gängige und häufig verwendete Desinfektionsmittel hinterlassen erhebliche Rückstände auf einer Oberfläche, die sich anschließend nachteilig auf die Wirksamkeit des verwendeten Desinfektionsmittels auswirken können. Dies wird im neuen GMP-Anhang 1 anerkannt: „Damit die Desinfektion wirksam ist, sollte vorab eine Reinigung zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen durchgeführt werden. Reinigungsprogramme sollten Desinfektionsmittelrückstände wirksam entfernen.“

Reinigung und Desinfektion sind zwei Wörter, die oft synonym verwendet werden, obwohl sie tatsächlich zwei unterschiedliche Bedeutungen haben. In Anhang 1 wird der Unterschied nun klar dargelegt: Ein Verfahren zur Entfernung von Verunreinigungen, z. B. Produktrückständen oder Desinfektionsmittelrückständen. Beim Reinigen werden nicht lebensfähige Stoffe physisch von einer Oberfläche entfernt. Desinfektion: Der Prozess, bei dem die Reduzierung der Anzahl von Mikroorganismen durch die irreversible Einwirkung eines Produkts auf ihre Struktur oder ihren Stoffwechsel auf ein für einen bestimmten Zweck als angemessen erachtetes Maß erreicht wird. Die Verringerung der Menge lebensfähiger Verunreinigungen auf einer Oberfläche. Die Entfernung von Rückständen ist reinigungsspezifisch.

Derzeit gibt es keine zugelassenen oder validierten Methoden zur Beurteilung der Rückstandsmenge auf Oberflächen, die nicht mit dem Produkt in Berührung kommen. Viele oder sogar die meisten Einrichtungen führen eine visuelle Prüfung auf Rückstände nur auf Oberflächen durch, die nicht mit dem Produkt in Berührung kommen. Wie bereits erwähnt, können viele der in Reinräumen häufig verwendeten Desinfektionsmittel selbst erhebliche Rückstände auf einer Oberfläche hinterlassen. Desinfektionsmittelrückstände können optische, sicherheitsrelevante und Produktintegritätsrisiken verursachen, einschließlich klebriger oder rutschiger Böden und Türen, Streifen und Verfärbungen sowie Verunreinigungen. Wenn Rückstände nicht richtig gehandhabt werden, können sie im Laufe der Zeit auch zu einer Verschlechterung der Anlage führen, was zu kostspieligen Umbauten oder gründlichen Reinigungsmaßnahmen führen kann. Die Anwendung von Desinfektionsmitteln und die ordnungsgemäße Verwendung von Werkzeugen wie Tüchern und Mopps spielen bei der Rückstandsbewirtschaftung eine entscheidende Rolle und es gibt viele Variablen, die beim Reinigen und Desinfizieren zu Problemen führen können, darunter die übermäßige Anwendung von Desinfektionsmitteln, die Häufigkeit der Entfernung von Rückständen, die erneute Anwendung des Desinfektionsmittels (wenn längere Kontaktzeiten erforderlich sind) und die Art des Desinfektionsmittels. Es gibt keinen allgemeingültigen Ansatz zur Minderung von Rückständen als Teil einer umfassenden Strategie zur Kontaminationskontrolle (Contamination Control Strategy, CCS).

Ein erster Gedanke könnte sein, ein Desinfektionsmittel mit geringen oder keinen Rückständen zu verwenden, um dieses spezielle Problem zu lösen. Derzeit gibt es keine Definition oder Norm dafür, was ein „kein“ oder „rückstandsarmes“ Desinfektionsmittel ausmacht. In der Desinfektionsmittelwerbung wird jedoch behauptet, dass ein Desinfektionsmittel entweder „keine“ Rückstände oder „geringe“ Rückstände aufweist. Die Daten, die dies belegen, sind in der Regel einfache Rückstände beim Verdunstungstest.

Das Europäische Arzneibuch verfügt über einen Rückstandstest beim Verdampfen (RoE), mit dem sich einfach und kostengünstig die Menge an nichtflüchtigen Rückständen quantifizieren lässt, die eine Lösung hinterlässt. Bei der Testmethode müssen lediglich 100 ml der Lösung in einem Verdampfungsbecken mit bekanntem Gewicht zur Trockne gekocht werden.

EP-Rückstände bei der Verdampfungsmethode

Zwei Chemikalien, die als Desinfektionsmittel verwendet werden und über eine EP-Monographie verfügen, sind Isopropylalkohol und Ethanol. Für diese gelten Grenzwerte für Rückstände bei der Verdunstung. Der Grenzwert für 99 % Isopropylalkohol liegt bei 20 ppm und für 96 % Ethanol bei 25 ppm. Bei beiden Produkten wird allgemein davon ausgegangen, dass sie keine Rückstände auf einer Reinraumoberfläche hinterlassen. Ein Produkt, das einen nichtflüchtigen Rückstand von weniger als 25 ppm hinterlässt, könnte also als rückstandsfrei eingestuft werden?

Das einzige andere häufig verwendete Reinraumdesinfektionsmittel, das so geringe Rückstände wie Alkohol hinterlässt, ist Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid (H2O2) zerfällt auf einer Oberfläche in Wasser und Sauerstoff, die Reaktion ist 2H2O2 → 2H2O+O2. Die an Contecs Wasserstoffperoxid durchgeführten Tests bestätigen dies mit ROE-Ergebnissen zwischen 4 ppm und 7 ppm. Dies kann jedoch nicht für alle Wasserstoffperoxidlösungen angenommen werden. Da es sich um eine Lösung im Gleichgewicht handelt, enthalten unterschiedliche Qualitäten von Wasserstoffperoxid unterschiedliche Mengen an Stabilisatoren, die zur Menge der zurückbleibenden Rückstände beitragen können.

Auch gemischte Desinfektionsmittel, die Alkohol oder Wasserstoffperoxid mit anderen Chemikalien enthalten, können erhebliche Rückstände hinterlassen. Tabelle 1 zeigt die Rückstände auf Verdunstungsniveau für eine Reihe von Reinraumdesinfektionsmitteln, die sowohl in den USA als auch in Europa hergestellt werden. Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, kann die Höhe der Rückstände für die verschiedenen Wirkstoffe von Produkt zu Produkt erheblich variieren. Die Tabelle zeigt auch, dass es bei Desinfektionsmitteln mit demselben Wirkstoff einen Unterschied geben kann, der auf die Konzentration des Wirkstoffs im Produkt, die Menge der erforderlichen Stabilisatoren und möglicherweise auf die Zugabe von Konservierungsmitteln, pH-Reglern oder Geruchsmilderern zurückzuführen ist .

Beide Desinfektionsmittel weisen Nachteile auf, sodass möglicherweise andere Desinfektionsmittel in Betracht gezogen werden müssen. 70-prozentiger Alkohol ist leicht entzündlich und kann daher nicht auf großen Flächen verwendet werden. Außerdem ist er nicht sporizid. Wasserstoffperoxid ist eine Lösung auf Wasserbasis, die nicht brennbar ist, aber bei einer sicher zu verwendenden Konzentration von 6 % innerhalb von 60 Minuten nur eine geringe sporizide Wirkung aufweist.

Reinraum-Desinfektionsmittelrückstände auf einer Oberfläche

Desinfektionsmittelrückstände können viele Formen annehmen: klar, weiß, gelb, rosa, fest, gelatineartig, kristallin, pudrig oder klebrig. Von Contec durchgeführte Arbeiten (ReinRaumTechnik März 2021) haben gezeigt, dass das optische Erscheinungsbild des Desinfektionsmittels auf einer Oberfläche möglicherweise nicht immer mit der Menge der Rückstände übereinstimmt, die bei einem Rückstandstest beim Verdunsten angezeigt werden. Auch die Art der Anwendung des Desinfektionsmittels hat Einfluss auf die Rückstände.

Das Auftreten von Desinfektionsmittelrückständen auf verschiedenen Oberflächen im Reinraum kann je nach den Eigenschaften der Oberfläche selbst bei gleicher Rückstandsmenge schwächer oder stärker aussehen. Auf stark polierten oder reflektierenden Oberflächen sind Rückstände leichter sichtbar. Auf Fenstern sind häufig Desinfektionsmittelrückstände zu sehen, die dazu führen können, dass eine Einrichtung schmutzig und ungepflegt aussieht. Auf stark reflektierenden Oberflächen wie Glas und polierten Metallen sind die Rückstände deutlicher zu erkennen, obwohl die Menge der Rückstände gleich ist.

Gibt es einen besseren Weg als optisch sauber?

Die derzeit akzeptierte Validierung der Sauberkeit einer Oberfläche, die nicht mit dem Produkt in Berührung kommt, ist eine Sichtprüfung. In ASTM-E3263 „Standard Practice for Qualification of Visual Inspection of Pharmaceutical Manufacturing Equipment and Medical Devices for Residues“ gibt es Vorschläge, den Vergleich zwischen Betreibern von „visuell sauber“ so wiederholbar und robust wie möglich zu gestalten. Wir wollten herausfinden, ob wir einen Zusammenhang zwischen sichtbarer Sauberkeit und einer quantifizierbaren Metrik finden und ob wir diese quantitative Methode zur Bewertung von Rückständen einfach zu verwenden und für den normalen Gebrauch robust gestalten können. Wir führten Arbeiten mit verschiedenen Methoden zur Quantifizierung von Rückständen und zur Rückstandsentfernung, einer Gradationsskala zur visuellen Beurteilung, der Verwendung eines Trübungsmessers auf Spiegeln – einer Art Finite-Elemente-Analyse und schließlich einer Fluoreszenz-Tracer- und Bildpixelanalyse durch.

Die Verwendung einer visuellen Analyse und einer Graduierungsskala hatte einige Vorteile, da selbst geringfügige Rückstände leicht erkennbar waren. Der Rückstand war immer noch schwer zu quantifizieren, da er sehr subjektiv und bedienerabhängig war. Auch der Versuch, die Oberflächenreinheit mit einem Haze-Messgerät an Rückständen auf Spiegeln zu messen, war sehr objektiv und zeitaufwändig. Der Rückstand war leicht zu quantifizieren, aber objektiv. Obwohl die Gesamtergebnisse nützlich sein könnten, wurden leicht sichtbare Zufalls- und Spurenrückstände nicht erfasst und in den Daten widergespiegelt. Es verdeutlichte die Empfindlichkeit des bloßen Auges gegenüber selbst kleinsten Rückständen.

Das Rückstandsfeld war unterschiedlich und die Ergebnisse stimmten nicht mit sichtbaren Spurenrückständen überein. Die besten Ergebnisse wurden mit der Fluoreszenztracer- und Bildpixelanalyse erzielt.

Dem Desinfektionsmittel mit durchschnittlichen Rückständen wurde ein fluoreszierender Markierungsfarbstoff zugesetzt und durch Wischen aufgetragen. Jede Anwendung wurde trocknen gelassen, bevor eine zusätzliche Schicht Desinfektionsmittel aufgetragen wurde und somit Rückstände aufgetragen wurden. Zur Messung der Oberflächenreste wurde eine Kamerapixelanalyse eingesetzt. Dies war leicht zu quantifizieren und das gesamte Rückstandsfeld konnte mit der Bildpixelanalyse analysiert werden. Die erhaltenen Ergebnisse stimmten mit den sichtbaren Spurenrückständen überein. Es konnte problemlos auf einer Vielzahl von Oberflächen durchgeführt werden. Die ersten Testarbeiten wurden auf 150 x 150 mm großen Edelstahlplatten mit Bildanalysebereichen von 3 x 50 mm Durchmesser durchgeführt. Wir haben festgestellt, dass die aufgetragenen Desinfektionsmittelrückstände sehr unregelmäßig und uneinheitlich (fleckig!) sind, was wahrscheinlich auf die Wechselwirkung der Oberflächenspannung mit der Couponoberfläche zurückzuführen ist. Aus diesem Grund reichte der Bildanalysebereich nicht immer aus, um Ergebnisse zu liefern, die genau mit dem übereinstimmten, was visuell auf den Coupons beobachtet wurde.

Zusätzliche Arbeiten wurden an Coupons mit einer Größe von 150 mm x 610 mm und Bildanalysebereichen mit einem Durchmesser von 18 x 50 mm durchgeführt. (Abb. 2) Der viel größere Bildanalysebereich lieferte Ergebnisse, die genauer mit dem übereinstimmten, was visuell auf den Coupons beobachtet wurde. Das Verständnis, dass Desinfektionsmittelrückstände aufgrund der Wechselwirkung der Oberflächenspannung mit den Oberflächen sehr unregelmäßig und uneinheitlich sind, erklärt, warum die Quantifizierung der Verteilung und der gesamten Desinfektionsmittelrückstände sehr schwierig sein kann.

Nicht alle Rückstände verhalten sich gleich

Wie Tabelle 1 zeigt, hinterlassen viele gängige Desinfektionsmittel mehr oder weniger starke Rückstände. Anhang 1 besagt, dass der Reinigungsprozess validiert werden sollte, damit nachgewiesen werden kann, dass er alle Rückstände entfernen kann, die eine Barriere zwischen dem Dekontaminationsmittel und der Geräteoberfläche bilden könnten. Da sich jedoch nicht alle Rückstände gleich verhalten, sollte nicht nur die Menge der verbleibenden Rückstände berücksichtigt werden, sondern auch die Frage, wie leicht sich die Desinfektionsmittelrückstände von den Reinraumoberflächen entfernen lassen. Auch alte und zerkratzte Oberflächen können die Rückstandsentfernung beeinträchtigen. Einige Rückstände lassen sich leicht abspülen, andere sind „klebrig“ und wachsartig und lassen sich möglicherweise nur schwer von einer Oberfläche entfernen. Dies kann sich auch im Laufe der Zeit ändern. Ein Rückstand, der unmittelbar nach der Einwirkzeit leicht entfernt werden kann, lässt sich Wochen später möglicherweise nicht mehr so ​​leicht entfernen. Wenn kein sofortiger Spülschritt verwendet werden soll, muss ermittelt werden, wie lange ein Rückstand zurückbleiben kann, bevor die Entfernung schwieriger wird.

Validierungsfaktoren

Dies gibt Aufschluss darüber, wie viel Validierungsarbeit erforderlich sein könnte, um die Anforderungen des neuen Anhangs 1 zu erfüllen, wenn kein „rückstandsfreies“ Desinfektionsmittel verwendet wird. Ein laborbasierter Rückstandstest bei der Verdunstung liefert ein quantitatives Ergebnis darüber, wie viele Rückstände ein Desinfektionsmittel hinterlässt. Liegt dieser über 25 ppm pro 100 ml, sind weitere Validierungsarbeiten erforderlich. Die Art der Anwendung des Desinfektionsmittels ist erforderlich berücksichtigt werden, da dies Auswirkungen auf die Menge an Rückständen hat, die bei der Nutzung auf einer Oberfläche zurückbleiben. Die Arbeiten müssen auf den verschiedenen Oberflächen im Reinraum durchgeführt werden, da das Aussehen der Rückstände auf den verschiedenen Oberflächen je nach Glätte und Reflexionsgrad der Oberfläche variiert.

Wenn am Ende der Einwirkzeit kein sofortiger Trocknungs- oder Spülvorgang durchgeführt wird, muss die Zeit, die die Rückstände verbleiben können, bevor sie entfernt werden, validiert werden, da Rückstände, die nach einer Woche entfernt werden können, möglicherweise danach nicht mehr entfernt werden können ein Monat. Die Rauheit einer Oberfläche hat auch Einfluss darauf, wie leicht sich Rückstände entfernen lassen. Die Wahl der Reinigungslösung muss validiert werden, ob WFI, Alkohol oder eine Reinigungsmittellösung (Tensid) am besten funktionieren. Dies gilt möglicherweise nicht für alle von Ihnen verwendeten Desinfektionsmittel.

Kontrolle von Desinfektionsmittelrückständen

Eine der einfachsten Möglichkeiten, die Desinfektionsmittelrückstände zu kontrollieren, besteht darin, sie gar nicht erst anzusammeln. Dies könnte dadurch erreicht werden, dass die Reinigungs- und Desinfektions-SOPs so geändert werden, dass eine Wisch-zu-Trocken-Phase vorgesehen ist. Wischen Sie die Oberflächen unmittelbar nach der validierten Einwirkzeit des Desinfektionsmittels entweder mit einem Trockentuch oder einem Wischkopf zum Trocknen ab.

Alternativ ist ein Schritt zur Entfernung von Desinfektionsmittelrückständen erforderlich, um die Rückstände zu mildern und die Sauberkeit der Oberflächen im Reinraum aufrechtzuerhalten. Dies könnte die Verwendung einer 70-prozentigen Alkohollösung oder vorgetränkter Tücher, Wasser für Injektionszwecke oder gereinigtes Wasser oder 6-prozentiges Wasserstoffperoxid umfassen. Dies kann eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Entfernung von Desinfektionsmittelrückständen sein, entweder unmittelbar nach der validierten Kontaktzeit oder vor der nächsten Desinfektionsanwendung. Bei der Verwendung von Alkohol zur Rückstandsentfernung müssen die Gesundheits- und Sicherheitsaspekte des Alkoholkonsums auf großen Flächen berücksichtigt werden.

Wenn sich Rückstände ansammeln, könnte eine monatliche oder vierteljährliche Reinigung mit einem Reinigungsmittel/Lösungsmittel in Betracht gezogen werden. Wenn der Punkt bekannt ist, an dem ein Rückstand nicht mehr frei ausspülbar ist, dann würde dies den Punkt bestimmen, an dem die Reinigung mit dem Reinigungsmittel notwendig wird. Da alle Reinigungsmittel Rückstände hinterlassen, ist dies ein dreistufiger Prozess: Reinigen, Entfernen von Reinigungsmittelrückständen und Abwischen zum Trocknen. Dies ist also möglicherweise nicht die am wenigsten zeitaufwändige Option, die es zu sein scheint. Das Reinigungsmittel muss möglicherweise aggressiver oder ätzender sein, als wenn die Rückstände häufiger entfernt werden. Welche Entscheidung auch immer getroffen wird, sie muss in der Kontaminationskontrollstrategie festgehalten werden, die auf dem Risikomanagement basiert und durch Umweltüberwachung überwacht wird.

Bewertung von Protokollen zur Rückstandsentfernung

Wir verwendeten den Fluoreszenz-Tracer und die Bildpixelanalyse, um zu sehen, ob wir einen Unterschied in den Protokollen zur Rückstandsentfernung feststellen konnten. Pro Wiederholung wurden 18 Probenahmestellen und pro Versuch 5 Wiederholungen verwendet. Dem Desinfektionsmittel mit durchschnittlichen Rückständen wurde ein fluoreszierender Markierungsfarbstoff zugesetzt und durch Wischen aufgetragen. Jede Anwendung wurde trocknen gelassen, bevor eine zusätzliche Schicht Desinfektionsmittel aufgetragen wurde und somit Rückstände aufgetragen wurden. Die folgenden Verfahren wurden verglichen.

Die Pixelanalyse wurde am sauberen Probestück durchgeführt, nachdem die Rückstände auf das Probestück aufgetragen wurden und nachdem das Probestück abgewischt/gesprüht wurde usw. Die endgültige Berechnung war ein Vergleich des durchschnittlichen Prozentsatzes der entfernten Rückstände.

Es ist nicht unbedingt überraschend, aber wie aus der Tabelle hervorgeht, gab es einen signifikanten Unterschied in der Fähigkeit, trockene Rückstände mit einem trockenen Wischtuch im Vergleich zu einem vorgetränkten Wischtuch zu entfernen. Durch das Auflösen der Rückstände konnte mit einem vorgetränkten Wischtuch auch ein größerer Teil der Rückstände entfernt werden als mit einem vorgetränkten Wischtuch, das für trockene Rückstände verwendet wurde. Das effektivste Ergebnis wurde erzielt, indem man die Rückstände auflöste und ein trockenes Wischtuch verwendete. Ein ähnliches Ergebnis ließe sich wahrscheinlich erzielen, wenn man jedoch eine noch feuchte Desinfektionslösung nach der Kontaktzeit mit einem trockenen Wischtuch entfernte. Auch hier bestätigte sich unsere Erwartung, dass die Anhäufung von Rückständen die Entfernung der Rückstände von einer Oberfläche erheblich erschwert. Es könnten weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob diese Ergebnisse für alle Desinfektionsmittelrückstände konsistent sind.

Abschluss

Desinfektionsmittelrückstände können in Reinräumen und anderen kontrollierten Umgebungen erhebliche Risiken für die Sauberkeit und den Betrieb darstellen. Darüber hinaus beeinträchtigen sie das Erscheinungsbild des Reinraums und lassen auf mangelnde Kontrolle schließen. Regulierungsorganisationen auf der ganzen Welt erkennen die Notwendigkeit an, Desinfektionsmittelrückstände im Rahmen einer wirksamen Gesamtstrategie zur Kontaminationskontrolle zu entfernen oder auf andere Weise zu mildern. Im kürzlich veröffentlichten Anhang 1 heißt es konkret: „Reinigungsprogramme sollen Desinfektionsmittelrückstände wirksam entfernen.“

Danksagungen

Vielen Dank an die NA und EMEA Technical Services Group für ihre harte Arbeit bei der Rückstandsanalyse. Dave Nobile, Neil Simpson, Dr. Mark Wiencek, Lauren Pernot und Chip Burnett.

Autorin: Karen Rossington, Contec

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